Sau ngày toàn quốc kháng chiến (tháng 12/1946), với tầm nhìn chiến lược, Trung ương Đảng, Chính phủ và Chủ tịch Hồ Chí Minh đã chọn một vùng núi rừng rộng lớn gồm các huyện Định Hóa, Đại Từ, Võ Nhai, Phú Lương (tỉnh Thái Nguyên), huyện Sơn Dương, Yên Sơn, Chiêm Hóa (tỉnh Tuyên Quang), huyện Chợ Đồn, Chợ Mới (tỉnh Bắc Cạn) làm An toàn khu (ATK), làm hậu phương cho cuộc kháng chiến chống Pháp của dân tộc. Sở dĩ vùng rừng núi rộng lớn này được lựa chọn làm ATK vì về phương diện quân sự, đây là nơi “tiến khả dĩ công, thoái khả dĩ thủ” (tiến có thể đánh, lui có thể giữ), đặc biệt, nơi đây “có nhân dân tốt, có cơ sở chính trị tốt”.

Ngày 20 /5/1947 Hồ Chủ Tịch tới đồi Khau Tý, thuộc xóm Nạ Tra, xã Thanh Định nay là xã Điềm Mặc, huyện Định Hóa đặt Phủ chủ tịch đầu tiên và Định Hóa đã vinh dự được đảm nhận trách nhiệm là trung tâm đầu não của cả vùng chiến khu rộng lớn. Sau đó, Bác đã đến sống và làm việc tại nhiều điểm ở ATK Định Hóa như Khuôn Tát, Tỉn Keo dưới chân Đèo De, Núi Hồng thuộc Bản Nà Lọm, Rục Rã nay là Tỉn Keo, Phú Đình, Định Hóa. Trong thời gian từ năm 1947 đến 1954, ATK Định Hóa là nơi chứng kiến nhiều sự kiện lịch sử trọng đại của dân tộc. Hồ Chủ Tịch và các cơ quan Trung ương Đảng, Ủy ban kiểm tra Trung ương, trường Đảng Nguyễn Ái Quốc, Tổng bộ Việt Minh, Tổng quân ủy, Bộ Quốc phòng, Bộ Tổng tư lệnh, Bộ Tổng tham mưu, Tổng cục Chính trị cùng các đồng chí: Trường Chinh, Tôn Đức Thắng, Võ Nguyên Giáp, Phạm Văn Đồng, Nguyễn Lương Bằng, Nguyễn Chí Thanh… đã làm việc tại nơi đây. Nhiều quyết sách quan trọng cho cuộc kháng chiến trường kỳ của dân tộc đã được ra đời tại ATK. Ngày 15/10/1947, Thường vụ Trung ương Đảng đã ra chỉ thị: “Phải phá tan cuộc tấn công mùa đông (lên Việt Bắc) của giặc Pháp”. Ngày 28/5 1948, tại Nà Lọm, Hồ Chủ Tịch đã chủ trì họp Hội đồng Chính phủ và ký sắc lệnh phong quân hàm đợt đầu cho các tướng lĩnh của quân đội nhân dân Việt Nam - trong đó có Đại tướng Võ Nguyên Giáp. Tại mảnh đất lịch sử này, Chủ tịch Hồ Chí Minh đã phát động phong trào thi đua ái quốc năm 1949, Ký sắc lệnh ngày 19/8/1948 thành lập Hội đồng Quốc phòng tối cao, thành lập Đảng ủy và Bộ Chỉ huy chiến dịch Biên giới vào ngày 25/7/1950, ra mệnh lệnh mở các chiến dịch Trung Du, Hòa Bình, Tây Bắc, Thượng Lào… Đặc biệt, ngày 6/12/1953, tại đồi Tỉn Keo, Chủ tịch Hồ Chí Minh đã chủ trì chủ trì cuộc họp Bộ chính trị thông qua kế hoạch tác chiến chiến cuộc Đông Xuân (1953 - 1954) quyết định mở chiến dịch Điện Biên Phủ.

Từ những quyết sách quan trọng, kịp thời đó, chúng ta đã có một chiến thắng Ðiện Biên Phủ chấn động địa cầu, chấm dứt 80 năm đô hộ của Thực dân Pháp, lập lại hòa bình tại Đông Dương… ATK cũng là nơi diễn ra các hoạt động ngoại giao của nước ta thời ấy. Tại ATK, trong thời gian kháng chiến, Bác đã tiếp nhiều đoàn quan khách cao cấp của nước ngoài: như Hoàng thân Xu-pha-nu-vông (Lào), Lê-ô Phighê - thành viên Ban lãnh đạo Đảng cộng sản Pháp, Nghị sĩ Quốc hội Pháp, các chuyên gia quân sự Trung Quốc; các nhà làm phim Xô Viết…

Quần thể ATK Định Hóa, Thái Nguyên đã được nhà nước đánh giá “là một quần thể di tích quan trọng bậc nhất của dân tộc Việt Nam trong thế kỷ 20”. Để xứng đáng với sứ mệnh lịch sử mà ATK Định Hóa đã đảm nhiệm, ngày 10/5/2012, Thủ tướng chính phủ ký quyết định số: 548/QĐ-TTCP xếp hạng Di tích lịch sử - An toàn khu (ATK) Định Hóa, huyện Định Hóa, tỉnh Thái Nguyên là Di tích cấp quốc gia đặc biệt. Ban quản lý Khu di tích lịch sử - Sinh Thái ATK Định Hóa, Thái Nguyên được thành lập theo quyết định số 23/QĐ - UBND ngày 05/01/2010 của UBND tỉnh Thái Nguyên có nhiệm vụ bảo tồn, phát huy giá trị, phát triển du lịch Khu di tích đặc biệt quan trọng này.